Fisiopatogenia
FISIOPATOGENIA
INFLAMAÇÃO DAS VIAS AÉREAS NA ASMA
Ainda não se compreendem completamente quais os fatores que determinam o surgimento da asma e nem estão claramente estabelecidos os mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Contudo, a partir dos conhecimentos atuais, a inflamação das vias aéreas é tida como central na sua patogênese. Uma fração do que se sabe hoje se deve a estudos anatomopatológicos em pulmões de asmáticos que morreram devido a uma exacerbação grave. A partir dessas observações, foi possível descrever o aspecto macroscópico dos pulmões, o grau de envolvimento dos brônquios e de sua luz e as alterações microscópicas encontradas.
Entre os achados clássicos da asma fatal se encontram: presença, na luz brônquica, de exsudato composto por muco, células inflamatórias (eosinófilos e células broncoepiteliais), espessamento da membrana basal, da musculatura lisa e das glândulas brônquicas, eosinofilia tissular e vasodilatação capilar. A partir do estudo de biópsias brônquicas em crianças com asma em remissão, submetidas a um procedimento cirúrgico, foram feitas observações similares. Contudo, só na década de 80, com o advento da fibrobroncoscopia para obter amostras de tecido brônquico na asma, foi possível documentar que estas alterações estavam presentes mesmo em portadores de asma leve com diagnóstico recente.
A introdução da indução do escarro através da inalação de um aerossol de solução salina hipertônica para obter de modo direto secreções das vias aéreas na asma foi um dos progresso mais importantes na investigação da inflamação das vias aéreas. Este método tem uma série de vantagens sobre o uso da broncoscopia (incluindo segurança e praticidade). O método para obter escarro induzido é relativamente não-invasivo, podendo ser realizado de modo aleatório e repetitivo em indivíduos com asma de gravidade variável. O exame do escarro induzido pode ainda ser aplicado em asmáticos com doença grave, desde que seja utilizado um método de indução modificado para garantir a segurança. Portanto, não é surpreendente que a indução do escarro para o exame da inflamação das vias aéreas na asma tenha se transformado no método mais aplicável em pesquisa clínica nesta área.
Com o uso de métodos invasivos e não-invasivos foi possível documentar nos últimos 20 anos a importância da inflamação das vias aéreas na asma. Atualmente, acredita-se que a inflamação das vias aéreas, qualquer que seja o fator que a origine, é a causa primária da asma e um determinante maior de sua gravidade, das exacerbações e de alterações estruturais subseqüentes (remodelamento) que levam às anormalidades clínicas. Tem sido constantemente relatado um número de alterações estruturais em biópsia de asmáticos:
FUNÇÃO DAS DIFERENTES CÉLULAS E CITOQUINAS NA INFLAMAÇÃO DAS VIAS AÉREAS
Os linfócitos, particularmente os do tipo Th2, parecem ser críticos no desenvolvimento e manutenção do processo inflamatório crônico da asma. A infiltração das vias aéreas por linfócitos Th2 ativados é um achado consistente da asma, embora não exclusivo, qualquer que seja a sua gravidade. Existe quantidade considerável de evidências indicando que a infiltração contínua das vias aéreas por eosinófilos e mastócitos, nos pulmões de asmáticos, ocorre sob a regulação de produtos derivados dos linfócitos são de particular importância: a IL-4 e a IL-5.
A IL-4 aumenta a síntese de IgE pelos linfócitos B. A IgE, por sua vez, penetra na circulação e infiltra os tecidos das vias aéreas, sensibilizando os mastócitos. Os mastócitos, previamente sensibilizados pela IgE, em contato com um antígeno específico liberam uma série de mediadores. Estes mediadores podem ser de três tipos:
A IL-5 é a citoquina que sinaliza a medula óssea para a produção de eosinófilos os quais serão recrutados para o interior das vias aéreas. A IL-5 também é importante no recrutamento, diferenciação e ativação dos eosinófilos. A presença dos eosinófilos na asma não se restringe às vias aéreas superiores. Existem evidências de que os eosinófilos também infiltram as vias aéreas inferiores e o parênquima pulmonar. Dentro das vias aéreas, os eosinófilos liberam as chamadas proteínas eosinofílicas (proteína eosinofílica catiônica – ECP –), proteína eosinofílica principal – MBP – e peroxidase eosinofílica – EPO –) as quais têm atividade pró-inflamatória, estimulam a desgranulação dos mastócitos e basófilos, a secreção de muco e provocam o descolamento do epitélio brônquico. Os eosinófilos também produzem grande quantidade de citoquinas, incluindo a IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, IL-12, TGF-?, TNF-?, GM-CSF, MIP-1? e RANTES. Dessa forma, os eosinófilos não só defendem o hospedeiro, mas também contribuem para a manutenção da injúria tecidual causada pelo agente invasor e desempenham um papel munorregulatório.
REMODELAMENTO DAS VIAS AÉREAS.
Na asma crônica ocorrem alterações estruturais persistentes nas vias aéreas. Os mecanismos envolvidos na patogênese do remodelamento não estão completamente esclarecidos. Mas, sabe-se que ocorre espessamento das paredes brônquicas devido ao aumento da espessura da camada reticular da membrana basal, aumento do tecido da adventícia, aumento da camada muscular e edema. O espessamento da camada reticular da membrana basal deve-se predominantemente ao acúmulo de colágeno dos tipos III e V e de fibronectina. Acredita-se que estas alterações estruturais resultem em irreversibilidade da limitação ao fluxo aéreo e que estejam ligadas ao desenvolvimento da hiper-reatividade das vias aéreas.
O remodelamento das vias aéreas resulta em um componente de irreversibilidade da limitação ao fluxo de ar, que é visto principalmente em pacientes com doença grave ou de longa duração. Diversos estudos epidemiológicos têm mostrado a perda crescente de função pulmonar dos asmáticos com o tempo, determinada pelo declínio do VEF1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo), que é consideravelmente menor do que o esperado para o sexo e idade do paciente. Essa perda da função pulmonar pode ser prevenida pela introdução precoce de tratamento antiinflamatório.
INFLAMAÇÃO, REMODELAMENTO E HIPER-REATIVIDADE.
A hiper-reatividade das vias aéreas está presente na maioria dos adultos com asma sintomática. A maioria dos asmáticos sintomáticos tem inflamação eosinofílica das vias aéreas. E já está bem estabelecido que a hiper-reatividade é maior nos asmáticos que tem asma mais grave e durante as crises. Ambas, hiper-reatividade e inflamação, são importantes na patogênese da asma, mas não estão necessariamente associadas. A hiper-reatividade pode persistir mesmo quando o tratamento já controlou a inflamação. E acredita-se que esta hiper-reatividade persistente se deva ao remodelamento das vias aéreas.
MEDIDA DA INFLAMAÇÃO DAS VIAS AÉREAS.
Dentre os métodos não invasivos para medir a inflamação das vias aéreas destacam-se o exame do escarro espontâneo ou induzido, do sangue, urina e a determinação das concentrações expiradas de óxido nítrico. Dentre estes, único capaz de avaliar diretamente células e outros marcadores envolvidos na inflamação das vias aéreas é o exame de escarro.
Diversos aspectos clínicos atestam a necessidade de se medir a inflamação das vias aéreas para otimizar o manejo dos pacientes. Primeiro, os sintomas da asma, apesar de usualmente serem indicadores sensíveis da presença e da gravidade da doença, são inespecíficos. Segundo, a correlação entre sintomas, obstrução ao fluxo aéreo e responsividade das vias aéreas é variável e isto confunde a interpretação clínica baseada em medidas indiretas da inflamação. Terceiro, os pacientes, com freqüência, interpretam mal a gravidade e a presença da obstrução variável ao fluxo aéreo. Quarto, os clínicos também, com freqüência, enganam-se na interpretação da presença de obstrução e hiper-reatividade. Quinto, estudos recentes demonstram que é possível que pacientes com intensa eosinofilia das vias aéreas apresentem apenas anormalidades fisiológicas leves, enquanto que outros, com pouca ou nenhuma inflamação, sejam portadores de anormalidades fisiológicas importantes. Os espécies de biópsia brônquica e a análise do escarro induzido têm evidenciado que a inflamação das vias aéreas está presente mesmo nos casos de asma leve e assintomática.
A variabilidade de relação entre sintomas, limitação ao fluxo aéreo, hiper-reatividade e inflamação sugere a necessidade de medidas diretas da inflamação em complementação aos parâmetros clínicos e fisiológicos. A acurácia com a qual um médico é capaz de prever a presença, o tipo e a gravidade da inflamação das vias aéreas, com medidas indiretas, é provavelmente pobre e, conseqüentemente, podem levar a decisões terapêuticas incorretas. Esses fatos assinalam a importância doa processo inflamatório na patogênese da asma e indicam que a medida dos marcadores da inflamação das vias aéreas possa ser parte essencial da investigação da asma.
Os principais medidores da inflamação envolvidos na patogênese da asma são: proteína catiônica eosinofílica (ECP), proteína eosinofílica maior (MBP), neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN), peroxidase eosinofílica (EPO), prostaglandinas (PG) E2, D2 e F2, leucotrienos (LT) A4 e B4, histamina, triptase e mieloperoxidase (MPO). Esses mediadores têm como principais ações: citotoxicidade, dano ao epitélio brônquico, secreção de muco, hiper-responsividade brônquica, aumento da permeabilidade capilar, broncoconstrição, vasodilatação, recrutamento de granulócitos e produção de radicais superóxidos.
MECANISMOS DA ASMA
A asma era considerada até alguns anos atrás uma doença eminentemente alérgica, sendo esta concepção respaldada pela demonstração de eosinófilos nas secreções respiratórias, no sangue e nos espécimes de biópsia da mucosa respiratória. Os níveis elevados da IgE sérica e a positividade dos teste cutâneos, bem como a história familiar de atopia favoreciam este conceito. De outro modo, as alterações inflamatórias observadas, durante muitos anos, na necropsia de pacientes falecidos por asma eram atribuídas a eventos terminais da doença. Com o advento dos métodos endoscópicos, foi possível a exploração das vias aéreas de pacientes asmáticos em vida e observou–se que aqueles achados estavam presentes mesmo nos portadores de asma leve.
Atualmente, sabe-se que os asmáticos apresentam outros fatores, além da alergia, e que seus mecanismos são muito diversificados. As observações revelaram que os pacientes têm em comum uma reação inflamatória e hiper-responsividade das vias aéreas.
O fator etiopatogênico, comum a todos os pacientes asmáticos, passou da alergia para a inflamação, da mesma forma que a síndrome clínica passou a ser entendida como sendo determinada por uma broncoconstrição multifatorial, e não apenas broncoespasmo.
Este posicionamento, de que a asma é uma doença inflamatória crônica cujas manifestações clínicas dependem do grau de hiper-responsividade das vias aéreas, trouxe efetivas conseqüências terapêuticas, constituindo-se o centro das atenções atuais para o estudo e manejo da doença.
As alterações funcionais dos pacientes com asma são devidas ao processo inflamatório crônico e, em parte, responsáveis pelos sintomas. Da mesma forma, apresentam estreita relação com a hiper-responsividade das vias aéreas e a obstrução ao fluxo aéreo.
A hiper-responsividade das vias aéreas é uma característica importante da asma e representa uma resposta exagerada das vias aéreas a uma variedade de estímulos, sendo o responsável inicial pela síndrome clínica. Os mecanismos da hiper-responsividade das vias aéreas ainda não são totalmente conhecidos, porém estão associados a fatores hereditários, freqüentemente ligados a atopia e a fatores adquiridos. O substrato morfológico mais reprodutível em modelos experimentais é o próprio processo inflamatório, ocorrendo também mecanismos reflexos e alterações da musculatura lisa e da microcirculação da parede brônquica.
A hiper-responsividade das vias aéreas está presente em cerca de 15% da população geral, 50% dos portadores de rinite alérgica, 90% dos asmáticos e em 99 a 100% dos asmáticos sintomáticos. Entretanto, doenças que comprometem as vias aéreas sem um substrato atópico também podem apresentar hiper-responsividade das vias aéreas: bronquite crônica, bronquiectasias, fibrose cística, sarcoidose e enfisema pulmonar. As infecções respiratórias, particularmente por agentes filtráveis, também modificam, ainda que transitoriamente, o grau de hiper-responsividade das vias aéreas. Hipóteses patogênicas incluem: descamação do epitélio das vias aéreas, aumento da permeabilidade capilar no nível da microcirculação, redução da reatividade do sistema nervoso simpático, aumento da liberação de mediadores, aumento da IgE específica para microrganismos e reflexo nasobrônquico.
A relação entre hiper-responsividade das vias aéreas e inflamação é sugerida por algumas constatações: os marcadores inflamatórios das vias aéreas correlacionam-se com a hiper-responsividade das vias aéreas; a modificação dos marcadores inflamatórios das vias aéreas pelo tratamento reduz os sintomas e diminui a hiper-responsividade das vias aéreas. Na observação dos pacientes com asma identifica-se que o grau de hiper-responsividade das vias aéreas associa-se à gravidade dos sintomas, necessidade terapêutica e maior variabilidade da obstrução.
INFLAMAÇÃO DAS VIAS AÉREAS NA ASMA
Ainda não se compreendem completamente quais os fatores que determinam o surgimento da asma e nem estão claramente estabelecidos os mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Contudo, a partir dos conhecimentos atuais, a inflamação das vias aéreas é tida como central na sua patogênese. Uma fração do que se sabe hoje se deve a estudos anatomopatológicos em pulmões de asmáticos que morreram devido a uma exacerbação grave. A partir dessas observações, foi possível descrever o aspecto macroscópico dos pulmões, o grau de envolvimento dos brônquios e de sua luz e as alterações microscópicas encontradas.
Entre os achados clássicos da asma fatal se encontram: presença, na luz brônquica, de exsudato composto por muco, células inflamatórias (eosinófilos e células broncoepiteliais), espessamento da membrana basal, da musculatura lisa e das glândulas brônquicas, eosinofilia tissular e vasodilatação capilar. A partir do estudo de biópsias brônquicas em crianças com asma em remissão, submetidas a um procedimento cirúrgico, foram feitas observações similares. Contudo, só na década de 80, com o advento da fibrobroncoscopia para obter amostras de tecido brônquico na asma, foi possível documentar que estas alterações estavam presentes mesmo em portadores de asma leve com diagnóstico recente.
A introdução da indução do escarro através da inalação de um aerossol de solução salina hipertônica para obter de modo direto secreções das vias aéreas na asma foi um dos progresso mais importantes na investigação da inflamação das vias aéreas. Este método tem uma série de vantagens sobre o uso da broncoscopia (incluindo segurança e praticidade). O método para obter escarro induzido é relativamente não-invasivo, podendo ser realizado de modo aleatório e repetitivo em indivíduos com asma de gravidade variável. O exame do escarro induzido pode ainda ser aplicado em asmáticos com doença grave, desde que seja utilizado um método de indução modificado para garantir a segurança. Portanto, não é surpreendente que a indução do escarro para o exame da inflamação das vias aéreas na asma tenha se transformado no método mais aplicável em pesquisa clínica nesta área.
Com o uso de métodos invasivos e não-invasivos foi possível documentar nos últimos 20 anos a importância da inflamação das vias aéreas na asma. Atualmente, acredita-se que a inflamação das vias aéreas, qualquer que seja o fator que a origine, é a causa primária da asma e um determinante maior de sua gravidade, das exacerbações e de alterações estruturais subseqüentes (remodelamento) que levam às anormalidades clínicas. Tem sido constantemente relatado um número de alterações estruturais em biópsia de asmáticos:
1. Infiltrado por células inflamatórias (eosinófilos, mastócitos, linfócitos, macrófagos e neutrófilos) na lâmina própria, epitélio e lúmen das vias aéreas.O modelo teórico atual propõe que a inflamação das vias aéreas na asma ocorre, primariamente, em resposta à inalação de um antígeno, em geral, um aeroalergênio. Isto se segue ao reconhecimento deste antígeno por células residentes das vias aéreas, no caso as células dentríticas ou macrófagos. Estas células, conhecidas como células apresentadoras de antígeno (APCs), desempenham um papel importante no processo inflamatório porque elas permitem o reconhecimento deste antígenos principalmente por linfócitos auxiliares (helper – Th2) e mastócitos. Como resultado, os linfócitos Th2 se diferenciam e passam a produzir diversas citoquinas, incluindo as interleucinas IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e o fator estimulador do crescimento de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-GSF). Isto culmina na diferenciação isotípica dos linfócitos B para produção de imunoglobulina E (IgE) e na manutenção dos linfócitos Th2 com sua capacidade aumentada para secretar citoquinas e para recrutar e manter a sobrevida de eosinófilos, mastócitos e basófilos nas vias aéreas.
2. Descolamento do epitélio.
3. Espessamento da camada reticular da membrana basal.
4. Hiperplasia das glândulas mucosas com aumento da secreção brônquica.
5. Aumento da permeabilidade capilar com formação de edema.
6. Hiperplasia/contração da musculatura lisa.
FUNÇÃO DAS DIFERENTES CÉLULAS E CITOQUINAS NA INFLAMAÇÃO DAS VIAS AÉREAS
Os linfócitos, particularmente os do tipo Th2, parecem ser críticos no desenvolvimento e manutenção do processo inflamatório crônico da asma. A infiltração das vias aéreas por linfócitos Th2 ativados é um achado consistente da asma, embora não exclusivo, qualquer que seja a sua gravidade. Existe quantidade considerável de evidências indicando que a infiltração contínua das vias aéreas por eosinófilos e mastócitos, nos pulmões de asmáticos, ocorre sob a regulação de produtos derivados dos linfócitos são de particular importância: a IL-4 e a IL-5.
A IL-4 aumenta a síntese de IgE pelos linfócitos B. A IgE, por sua vez, penetra na circulação e infiltra os tecidos das vias aéreas, sensibilizando os mastócitos. Os mastócitos, previamente sensibilizados pela IgE, em contato com um antígeno específico liberam uma série de mediadores. Estes mediadores podem ser de três tipos:
1. Pré-formados, incluindo a histamina e a endotelina, ambas broncoconstritoras.A lista de citoquinas produzidas é grande, incluindo a IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, fator de necrose tumoral alfa (TNF-?), fator transformador de crescimento beta (TGF-?), interferon gama (IFN-?) e proteína inflamatória macrofágica (MIP-2).
2. Neoformados, os quais compreendem os produtos da via da lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico ou leucotrienos, também potentes broncoconstritores e substâncias com atividade pró-inflamatória.
3. Citoquinas sintetizadas de novo, envolvidas no recrutamento e ativação de outras
células efetoras como eosinófilos, neutrófilos, monócitos/macrófagos e linfócitos.
A IL-5 é a citoquina que sinaliza a medula óssea para a produção de eosinófilos os quais serão recrutados para o interior das vias aéreas. A IL-5 também é importante no recrutamento, diferenciação e ativação dos eosinófilos. A presença dos eosinófilos na asma não se restringe às vias aéreas superiores. Existem evidências de que os eosinófilos também infiltram as vias aéreas inferiores e o parênquima pulmonar. Dentro das vias aéreas, os eosinófilos liberam as chamadas proteínas eosinofílicas (proteína eosinofílica catiônica – ECP –), proteína eosinofílica principal – MBP – e peroxidase eosinofílica – EPO –) as quais têm atividade pró-inflamatória, estimulam a desgranulação dos mastócitos e basófilos, a secreção de muco e provocam o descolamento do epitélio brônquico. Os eosinófilos também produzem grande quantidade de citoquinas, incluindo a IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, IL-12, TGF-?, TNF-?, GM-CSF, MIP-1? e RANTES. Dessa forma, os eosinófilos não só defendem o hospedeiro, mas também contribuem para a manutenção da injúria tecidual causada pelo agente invasor e desempenham um papel munorregulatório.
REMODELAMENTO DAS VIAS AÉREAS.
Na asma crônica ocorrem alterações estruturais persistentes nas vias aéreas. Os mecanismos envolvidos na patogênese do remodelamento não estão completamente esclarecidos. Mas, sabe-se que ocorre espessamento das paredes brônquicas devido ao aumento da espessura da camada reticular da membrana basal, aumento do tecido da adventícia, aumento da camada muscular e edema. O espessamento da camada reticular da membrana basal deve-se predominantemente ao acúmulo de colágeno dos tipos III e V e de fibronectina. Acredita-se que estas alterações estruturais resultem em irreversibilidade da limitação ao fluxo aéreo e que estejam ligadas ao desenvolvimento da hiper-reatividade das vias aéreas.
O remodelamento das vias aéreas resulta em um componente de irreversibilidade da limitação ao fluxo de ar, que é visto principalmente em pacientes com doença grave ou de longa duração. Diversos estudos epidemiológicos têm mostrado a perda crescente de função pulmonar dos asmáticos com o tempo, determinada pelo declínio do VEF1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo), que é consideravelmente menor do que o esperado para o sexo e idade do paciente. Essa perda da função pulmonar pode ser prevenida pela introdução precoce de tratamento antiinflamatório.
INFLAMAÇÃO, REMODELAMENTO E HIPER-REATIVIDADE.
A hiper-reatividade das vias aéreas está presente na maioria dos adultos com asma sintomática. A maioria dos asmáticos sintomáticos tem inflamação eosinofílica das vias aéreas. E já está bem estabelecido que a hiper-reatividade é maior nos asmáticos que tem asma mais grave e durante as crises. Ambas, hiper-reatividade e inflamação, são importantes na patogênese da asma, mas não estão necessariamente associadas. A hiper-reatividade pode persistir mesmo quando o tratamento já controlou a inflamação. E acredita-se que esta hiper-reatividade persistente se deva ao remodelamento das vias aéreas.
MEDIDA DA INFLAMAÇÃO DAS VIAS AÉREAS.
Dentre os métodos não invasivos para medir a inflamação das vias aéreas destacam-se o exame do escarro espontâneo ou induzido, do sangue, urina e a determinação das concentrações expiradas de óxido nítrico. Dentre estes, único capaz de avaliar diretamente células e outros marcadores envolvidos na inflamação das vias aéreas é o exame de escarro.
Diversos aspectos clínicos atestam a necessidade de se medir a inflamação das vias aéreas para otimizar o manejo dos pacientes. Primeiro, os sintomas da asma, apesar de usualmente serem indicadores sensíveis da presença e da gravidade da doença, são inespecíficos. Segundo, a correlação entre sintomas, obstrução ao fluxo aéreo e responsividade das vias aéreas é variável e isto confunde a interpretação clínica baseada em medidas indiretas da inflamação. Terceiro, os pacientes, com freqüência, interpretam mal a gravidade e a presença da obstrução variável ao fluxo aéreo. Quarto, os clínicos também, com freqüência, enganam-se na interpretação da presença de obstrução e hiper-reatividade. Quinto, estudos recentes demonstram que é possível que pacientes com intensa eosinofilia das vias aéreas apresentem apenas anormalidades fisiológicas leves, enquanto que outros, com pouca ou nenhuma inflamação, sejam portadores de anormalidades fisiológicas importantes. Os espécies de biópsia brônquica e a análise do escarro induzido têm evidenciado que a inflamação das vias aéreas está presente mesmo nos casos de asma leve e assintomática.
A variabilidade de relação entre sintomas, limitação ao fluxo aéreo, hiper-reatividade e inflamação sugere a necessidade de medidas diretas da inflamação em complementação aos parâmetros clínicos e fisiológicos. A acurácia com a qual um médico é capaz de prever a presença, o tipo e a gravidade da inflamação das vias aéreas, com medidas indiretas, é provavelmente pobre e, conseqüentemente, podem levar a decisões terapêuticas incorretas. Esses fatos assinalam a importância doa processo inflamatório na patogênese da asma e indicam que a medida dos marcadores da inflamação das vias aéreas possa ser parte essencial da investigação da asma.
Os principais medidores da inflamação envolvidos na patogênese da asma são: proteína catiônica eosinofílica (ECP), proteína eosinofílica maior (MBP), neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN), peroxidase eosinofílica (EPO), prostaglandinas (PG) E2, D2 e F2, leucotrienos (LT) A4 e B4, histamina, triptase e mieloperoxidase (MPO). Esses mediadores têm como principais ações: citotoxicidade, dano ao epitélio brônquico, secreção de muco, hiper-responsividade brônquica, aumento da permeabilidade capilar, broncoconstrição, vasodilatação, recrutamento de granulócitos e produção de radicais superóxidos.
MECANISMOS DA ASMA
A asma era considerada até alguns anos atrás uma doença eminentemente alérgica, sendo esta concepção respaldada pela demonstração de eosinófilos nas secreções respiratórias, no sangue e nos espécimes de biópsia da mucosa respiratória. Os níveis elevados da IgE sérica e a positividade dos teste cutâneos, bem como a história familiar de atopia favoreciam este conceito. De outro modo, as alterações inflamatórias observadas, durante muitos anos, na necropsia de pacientes falecidos por asma eram atribuídas a eventos terminais da doença. Com o advento dos métodos endoscópicos, foi possível a exploração das vias aéreas de pacientes asmáticos em vida e observou–se que aqueles achados estavam presentes mesmo nos portadores de asma leve.
Atualmente, sabe-se que os asmáticos apresentam outros fatores, além da alergia, e que seus mecanismos são muito diversificados. As observações revelaram que os pacientes têm em comum uma reação inflamatória e hiper-responsividade das vias aéreas.
O fator etiopatogênico, comum a todos os pacientes asmáticos, passou da alergia para a inflamação, da mesma forma que a síndrome clínica passou a ser entendida como sendo determinada por uma broncoconstrição multifatorial, e não apenas broncoespasmo.
Este posicionamento, de que a asma é uma doença inflamatória crônica cujas manifestações clínicas dependem do grau de hiper-responsividade das vias aéreas, trouxe efetivas conseqüências terapêuticas, constituindo-se o centro das atenções atuais para o estudo e manejo da doença.
As alterações funcionais dos pacientes com asma são devidas ao processo inflamatório crônico e, em parte, responsáveis pelos sintomas. Da mesma forma, apresentam estreita relação com a hiper-responsividade das vias aéreas e a obstrução ao fluxo aéreo.
A hiper-responsividade das vias aéreas é uma característica importante da asma e representa uma resposta exagerada das vias aéreas a uma variedade de estímulos, sendo o responsável inicial pela síndrome clínica. Os mecanismos da hiper-responsividade das vias aéreas ainda não são totalmente conhecidos, porém estão associados a fatores hereditários, freqüentemente ligados a atopia e a fatores adquiridos. O substrato morfológico mais reprodutível em modelos experimentais é o próprio processo inflamatório, ocorrendo também mecanismos reflexos e alterações da musculatura lisa e da microcirculação da parede brônquica.
A hiper-responsividade das vias aéreas está presente em cerca de 15% da população geral, 50% dos portadores de rinite alérgica, 90% dos asmáticos e em 99 a 100% dos asmáticos sintomáticos. Entretanto, doenças que comprometem as vias aéreas sem um substrato atópico também podem apresentar hiper-responsividade das vias aéreas: bronquite crônica, bronquiectasias, fibrose cística, sarcoidose e enfisema pulmonar. As infecções respiratórias, particularmente por agentes filtráveis, também modificam, ainda que transitoriamente, o grau de hiper-responsividade das vias aéreas. Hipóteses patogênicas incluem: descamação do epitélio das vias aéreas, aumento da permeabilidade capilar no nível da microcirculação, redução da reatividade do sistema nervoso simpático, aumento da liberação de mediadores, aumento da IgE específica para microrganismos e reflexo nasobrônquico.
A relação entre hiper-responsividade das vias aéreas e inflamação é sugerida por algumas constatações: os marcadores inflamatórios das vias aéreas correlacionam-se com a hiper-responsividade das vias aéreas; a modificação dos marcadores inflamatórios das vias aéreas pelo tratamento reduz os sintomas e diminui a hiper-responsividade das vias aéreas. Na observação dos pacientes com asma identifica-se que o grau de hiper-responsividade das vias aéreas associa-se à gravidade dos sintomas, necessidade terapêutica e maior variabilidade da obstrução.