Enfoque imunoalérgico
Asma vista pelo alergista:
A asma é uma doença heterogênea determinada pela interação de fatores genéticos e ambientais que levam à inflamação crônica das vias aéreas. As evidências indicam, que cerca de 70 % dos asmáticos iniciam seus sintomas nos dois primeiros anos de vida e que, numa grande parte desses pacientes, a doença é progressiva. Assim, é de fundamental importância a identificação não apenas dos fatores de risco para o início de sua manifestação como também dos fatores que contribuem para sua progressão.
O fenótipo alérgico (a asma alérgica) é o mais comum na criança e resulta basicamente da atuação, sobre a mucosa respiratória de indivíduos geneticamente susceptíveis e sensibilizados (notadamente a aeroalérgenos), de mediadores químicos liberados durante a reação alérgica. Essas substâncias são responsáveis pelo processo inflamatório que se instala na mucosa respiratória, com conseqüente aparecimento dos sintomas e permanência ou aumento da hiper-reatividade brônquica (HRB).
Atualmente, acredita-se que o caráter progressivo da asma indique que, em algum momento após o início da doença, certos parâmetros objetivos tais como a função pulmonar e a reatividade brônquica "basal" vão sofrer deterioração e que tal deterioração será a conseqüência do processo inflamatório crônico que se instala. Se esta premissa for verdadeira, assumem especial importância as intervenções capazes de neutralizar os mecanismos responsáveis pela progressão da asma ou, se preferirmos, as medidas capazes de alterar a história natural da doença. Até o momento, os dois únicos procedimentos que conseguiram demonstrar; de forma fidedigna, tal capacidade são: o afastamento do alérgeno (controle ambiental) e a imunoterapia especifica. Por se tratar do mais importante diferencial para o alergologista, ênfase especial será dada ao papel da imunoterapia alérgeno-específica.
Asma e Aeroalérgenos
Até meados da década de 70, os alérgenos na asma era considerados meros desencadeantes de crises, em indivíduos cujos pulmões fossem "geneticamente irritáveis". Mais recentemente, entretanto, a "exposição alergênica" no desenvolvimento da asma, tornou-se melhor definida e acredita-se que exerça basicamente três funções: a) a exposição a determinado(s) alérgenos(s), principalmente no início da vida, faz com que indivíduos geneticamente susceptíveis desenvolvam hipersensibilidade; b) nesses indivíduos, a exposição continua ao(s) alergeno(s), aumenta o risco de desenvolvimento de HRB e c) a maioria dos indivíduos com HRB manifesta crises repetidas de obstrução ao fluxo aéreo que podem ser desencadeadas por vários fatores que incluem, além dos alérgenos, o ar frio, a fumaça do tabaco, o estresse, dentre outros.
Assim, a relação entre exposição aos alérgenos e manifestação de asma, parece restringir-se às pessoas que desenvolveram hipersensibilidade do tipo 1, ou seja, àquelas que são atópicas. Portanto, é provável que: a) mais do que um efeito direto sobre os pulmões a ação das proteínas alergênicas seja resultado das reações alérgicas imediata e tardia e b) apesar de atuarem como desencadeantes de crises, os alérgenos por si só são, principalmente, causa da inflamação que acompanha a asma, em indivíduos geneticamente predispostos à atopia.
Há algumas décadas, sabe-se que a poeira domiciliar e seus ácaros podem levar à sensibilização atópica, com o aparecimento de quadros clínicos variados. Dentre os aeroalérgenos envolvidos na fisiopatogenia das doenças atópicas destacam-se ainda os de: fungos, baratas, pólens e epitélios de animais (principalmente do cão e do gato).
Asma e Sensibilização Atópica
Estudos epidemiológicos, têm demonstrado a existência de relações significantes entre a "asma e/ou seus sintomas" e a presença de sensibilização aos alérgenos dos ácaros, do gato, do cão e dos fungos. A sensibilização aos alérgenos das baratas, por sua vez, vem sendo cada vez mais, implicada como um fator relacionado de forma importante à asma. Finalmente, na maioria dos estudos que avaliaram as correlações entre a asma e a presença de sensibilização aos alérgenos de pólens, tais correlações não se mostraram importantes.
Uma série de fatores podem contribuir para a gravidade da asma, tais como: ocorrência de infecções respiratórias virais agudas, condições sócio-econômicas desfavoráveis (pobreza); residência localizada em área urbana, condições de moradia e higiene doméstica inadequadas; exposição a níveis elevados de alérgenos intradomiciliares; exposição à fumaça de tabaco; sensibilização a alérgenos intra e extradomiciliares, dentre outros. Além disso, alguns autores além de observarem prevalência elevada de sensibilização atópica em crianças asmáticas, constataram relação diretamente proporcional entre a magnitude e/ ou o grau dessa sensibilização e a gravidade da doença .
Por outro lado, existem evidências de que: a) a sensibilização a determinados alérgenos intradomiciliares (baratas, ácaros, gato, cão) está associada à maior utilização de serviços médicos causada por crises agudas de asma e a quadros mais graves da doença, b) a exposição aos alérgenos de baratas tem importante papel na morbidade (sintomas, visitas de urgência ao médico, hospitalização e faltas à escola) determinada pela asma em crianças sensibilizadas, residentes em bolsões de pobreza dentro de grandes cidades e, c) a exposição a fungos pode estar implicada como um fator de risco particular para óbito em indivíduos asmáticos, sensíveis a esses alérgenos.
Asma e Hiper-reatividade Brônquica
Por definição, a expressão "hiper-reatividade brônquica" indica a existência de resposta broncoconstritora exagerada frente a determinados estímulos que têm pouco, ou nenhum efeito, sobre indivíduos normais. Não existem dúvidas de que a HRB associa-se de forma importante à asma clinicamente definida, notadamente, naqueles pacientes com sintomas mais graves e que necessitam tratamento mais intenso. Já, as correlações existentes entre os diferentes padrões de expressão clínica da asma na infância e a HRB, não estão totalmente esclarecidas e ainda suscitam polêmica. Estudos conduzidos em crianças, vêm constatando que a sobreposição da reatividade brônquica observada entre “asmáticas” e “não asmáticas”, é grande.
Por outro lado, sabe-se que a HRB pode: a) não estar presente em alguns indivíduos, no momento em que indiscutivelmente encontram-se sintomáticos; b) estar presente, mesmo na ausência de sintomas e, c) sofrer mudanças, no decorrer do tempo tanto em indivíduos asmáticos, quanto em não asmáticos. Existe, forte tendência entre os autores em atribuir à essa conhecida variabilidade da reatividade brônquica no decorrer do tempo importante papel que justificaria as inconsistências observadas nas correlações entre: reatividade brônquica, "asma ativa" e "estado assintomático". Nesse sentido, têm-se relatado que a reatividade brônquica pode sofrer alterações mediante: a exposição a aeroalérgenos; a remoção dos alérgenos; a atuação de infecções respiratórias virais e a exposição a sensibilizantes ocupacionais, dentre outros.
A questão é que, talvez, a HRB represente o potencial para responder a determinados estímulos, mais do que a resposta a esses estímulos, por si só. Assim, é possível que indivíduos com HRB inespecífica tenham uma maior tendência em manifestar sintomas de asma, se forem expostos a estímulos mais relevantes, estando essa manifestação, na dependência não apenas da exposição, como, também, da intensidade com que ocorre.
Além disso, a HRB é apenas um dos mecanismos que contribuem para a expressão clínica da obstrução ao fluxo aéreo e, tal contribuição pode ocorrer de forma, mais ou menos intensa, em diferentes indivíduos e, no mesmo indivíduo, em épocas diferentes.
Com isso, embora a HRB esteja claramente relacionada à asma e possa estar envolvida em várias das vias pelas quais a obstrução variável ao fluxo aéreo ocorre, tal obstrução pode ocorrer independente da HRB e vice-versa.
Asma e Exposição Ambiental
Estima-se que os indivíduos, sobretudo as crianças, que moram nas grandes metrópoles permaneçam 90% de seu tempo, ou mais, em interiores (principalmente em casa). Nos últimos 40 anos, ocorreram mudanças importantes, tanto no estilo de vida das pessoas, quanto nas características dos domicílios aonde residem. Paralelamente, os especialistas passaram a preocupar-se mais com a identificação e a quantificação de alérgenos intradomiciliares. Com isso, múltiplas fontes desses alérgenos foram reconhecidas e três delas completamente caracterizadas: os ácaros da poeira, as baratas e os gatos. Entretanto, não existem evidências comprovando que a exposição a esses e outros antígenos (do cão, dos fungos e dos pólens) exerçam qualquer efeito deletério em seres humanos, a menos que tenham desenvolvido hipersensibilidade aos mesmos.
Como vimos, o papel dos alérgenos na asma compreende três fases: sensibilização; desenvolvimento de HRB e desencadeamento de crises. Acredita-se que a sensibilização e o desenvolvimento de HRB sejam influenciados por controles genéticos distintos. Além disso, pelo menos em tese, os níveis de exposição que são críticos para o desenvolvimento de cada um desses eventos e da asma devem ser completamente diferentes. Assim, nos últimos anos, alguns estudos epidemiológicos têm tentado esclarecer se existe ou não e qual seria a relação quantitativa entre a exposição alergênica e o risco para manifestação de atopia, HRB e asma.
Caíl e colaboradores, em estudo caso-controle, avaliaram a exposição a alérgenos intradomiciliares e a sensibilização a esses alérgenos, entre crianças que residiam em bairros pobres de Atlanta, EUA. Os resultados revelaram que 69% das crianças com asma e apenas 27% dos controles tinham IgE específica para os alérgenos dos ácaros da poeira doméstica, das baratas ou do gato. Embora os níveis desses aeroalérgenos, encontrados nos domicílios de asmáticos e de controles, tenham sido igualmente elevados, a combinação de exposição e sensibilização associou-se a risco, significantemente maior; de manifestação de asma (à exceção dos alérgenos do gato).
De maneira semelhante, Sporik e colaboradores submeteram 332 crianças (157 com sintomas de asma e 175 controles), a testes cutâneos com aeroalérgenos e a testes de broncoprovocação inespecifica com histamina. Além disso, quantificaram as concentrações de alérgenos de ácaros, de gato e de baratas, na poeira presente nos domicílios dessas crianças. Cento e oitenta e três delas foram classificadas como atópicas e 68 como asmáticas. Os resultados revelaram que a asma correlacionava-se fortemente à sensibilização aos alérgenos intradomiciliares.
Além disso, no grupo de crianças atópicas, foram encontradas associações significantes entre: a) prevalência e grau de sensibilização aos alérgenos de ácaros e de baratas (mas não aos do gato) versus concentrações aumentadas desses alérgenos no domicilio; b) asma ativa versus concentrações de alérgenos de ácaros no domicílio.
Asma, Rinite Alérgica e Dermatite Atópica
É importante ter-se em mente que a asma freqüentemente associa-se à rinite alérgica (RA) e que tal associação não decorre, necessariamente, de uma relação tipo causa e efeito. Na verdade, o fato de ambas terem etiologia semelhante faz com que possam manifestar-se de forma sincrônica ou seqüencial.
A relação entre asma e rinite pode ser evidenciada por uma série de fatores, tais como: a) milhões de pessoas sofrem com RA e asma, b) a RA com obstrução parcial ou completa das vias aéreas superiores, pode contribuir significantemente com a asma, e c) o tratamento adequado da RA melhora não apenas a rinite, como também a asma coexistente. Esses dados sugerem que as vias aéreas superiores e inferiores devam ser consideradas uma "entidade única", passível de sofrer a influência de um processo inflamatório também único e que pode ser mantido, ou ampliado por mecanismos entrelaçados. Desta forma, pacientes com asma e rinite associadas devem ter ambas tratadas pois, certamente, só assim se garantirá maior efetividade e controle, sobretudo da asma.
Um dos mais sedutores e intrigantes conceitos para os alergistas consiste na prevenção do desenvolvimento da asma em crianças com dermatite atópica (DA). Atualmente, existem inúmeras evidências de que na DA, a exposição aos alérgenos leva à produção de anticorpos IgE específicos e à inflamação cutânea, contínuos. Esses eventos, por sua vez, exercem papel importante na hiper-reatividade cutânea presente na DA, de maneira bastante similar à contribuição exercida pela inflamação das vias aéreas na manifestação da HRB, na asma.
Assim, é importante ressaltar que a alergia vem, cada vez mais, sendo encarada como uma doença sistêmica que se caracteriza por manifestações clínicas localizadas em diferentes órgãos e/ou tecidos, dentre os quais está o pulmão.
Medidas capazes de alterar história natural da asma
O tratamento da asma baseia-se em quatro pontos principais: redução da exposição a alérgenos e/ou irritantes ambientais (controle ambiental), farmacoterapia, imunoterapia específica (IE) e educação do paciente. Nesse contexto o controle ambiental e a IE são as únicas medidas, comprovadamente, capazes de alterar a história natural da doença.
Controle Ambiental
O controle do ambiente em relação aos aeroalérgenos, deve sempre ser instituído, até mesmo quando sua eficácia não for completa, uma vez que, pode melhorar o estado de paciente e reduzir a necessidade de tratamento farmacológico. Além disso, evitar ou pelo menos, controlar a exposição a esses fatores pode a longo prazo, diminuir a inflamação das vias aéreas.
Assume particular relevância a exposição intradomiciliar; principalmente aos alérgenos dos ácaros da poeira, de animais domésticos, de baratas e de fungos. A importância relativa de cada um desses alérgenos varia nas diferentes partes do mundo, na dependência de uma variedade de fatores geográficos e climáticos. Assim, na orientação sobre os cuidados necessários ao bom controle do ambiente, os médicos devem sempre levar em consideração as características regionais de prevalência dos aeroalérgenos, ou seja, a exposição alergênica potencial e conhecida para o local onde reside o paciente.
Uma série de medidas já consagradas podem e devem ser tomadas. Contudo não é nosso objetivo detalhar cada uma delas mas sim ressaltar que o controle ambiental, além de ser ponto fundamental no tratamento da asma, comprovadamente, é capaz de alterar o curso natural da doença.
Imunoterapia Específica
A imunoterapia específica com alérgenos consiste na manipulação do sistema imunológico do indivíduo com objetivo de modificar sua resposta frente ao alérgeno (imunomodulação). Assim, são administradas quantidades crescentes de um alérgeno (extrato alergênico) a um paciente alérgico com o intuito primordial de melhorar os sintomas associados à exposição subseqüente a esse alérgeno (ao qual o paciente se encontra sensibilizado).
No que diz respeito às doenças alérgicas, a IE vem sendo utilizada como recurso terapêutico para controle e redução dos sintomas, há cerca de 90 anos. Apesar de bem estabelecida nas alergias respiratórias sazonais (polinose) e nas reações às picadas de insetos da classe Hymenoptera (abelha, vespa, marimbondo e formiga) tem na asma, ainda, alguns questionamentos.
Eficácia na Asma
A IE vem tem sido utilizada basicamente como tratamento "curativo" de doenças alérgicas. Contudo algumas observações sugerem que possa ser eficaz, também na prevenção dessas doenças. Estudos preliminares como o de Johnstone e Dutton demonstraram que IE é capaz de prevenir o desenvolvimento de asma, quando empregada em crianças que têm rinoconjuntivite alérgica.
Numa tentativa de responder à questão - "a IE com alérgenos impede o desenvolvimento da asma?" - foi idealizado o "Preventive Allergy Treatment (PAT) study". Trata-se de um estudo multicêntrico realizado entre crianças de 7 a 13 anos, residentes nos seguintes centros: Áustria, Dinamarca, Finlândia, Alemanha e Suécia. Resultados preliminares revelaram que, dois anos após o início do estudo, um número significantemente maior de crianças não tratadas com IE, quando comparadas às tratadas, desenvolveu asma.
Adiknson e colaboradores, em amplo estudo duplo-cego controlado por placebo, não conseguiram estabelecer quaisquer benefícios advindos do uso de IE, entre crianças asmáticas (leve a grave) e atópicas (sensibilizadas a vários alérgenos).
Já, na meta análise conduzida recentemente por Abramson et al (utilizando a colaboração Cochrane), ficou evidente a eficácia dessa modalidade terapêutica. Cinqüenta e quatro estudos randomizados e controlados por placebo foram analisados. Haviam 13 ensaios sobre IE para ácaros da poeira doméstica, 13 para pólens, 8 para epitélio de animais, dois para o mofo do gênero Cladosporium e seis ensaios avaliando a IE para vários alérgenos.
A heterogeneidade observada em várias das comparações efetuadas foi significante. De maneira global, após a IE, houve redução significante nos sintomas de asma e no consumo de medicação para alívio dos sintomas. Detectou-se ainda, uma melhora importante no escore global de sintomas. Os indivíduos que receberam IE, quando comparados aos que receberam placebo, mostraram menor tendência a: "relatar piora da asma e necessitar de medicação para controle de seus quadros clínicos". Finalmente, embora a IE tenha reduzido a HRB alérgeno-especifica nenhum efeito consistente sobre a função pulmonar foi detectado. Os revisores concluíram que a IE pode reduzir os sintomas de asma e o uso de medicação para o controle da doença, mas que a magnitude do benefício observado, quando comparado ao obtido com outras terapias, ainda é desconhecido.
Duração e Segurança na Asma
A maior parte das evidências disponíveis demonstram eficácia clínica da IE, na asma e em outras doenças alérgicas. Contudo, é importante lembrarmos que o fato de determinado procedimento terapêutico ser clinicamente eficaz não implica, necessariamente, que deva ser empregado.
No caso da IE essa assertiva é especialmente válida uma vez que os estudos sobre sua eficácia, invariavelmente, são conduzidos sob condições de controle e planejamento extremos, condições estas que nem sempre poderão ser reproduzidas na prática clínica diária.
Como exposto anteriormente, o tratamento da asma baseia-se no controle do ambiente (afastamento dos alérgenos), na farmacoterapia, na IE e na educação do paciente. Desta forma, antes do início da IE é essencial ponderar-se não somente o valor relativo dessas medidas como também, a capacidade de adesão do paciente a cada uma delas.
O Quadro 1 resume os principais elementos que devem ser levados em conta, antes de se iniciar a IE com alérgenos.
A partir de então deve-se procurar determinar se o paciente em questão encontra-se sensibilizado ou não aos alérgenos implicados como desencadeantes das crises. Para tanto, é necessária a identificação de IgE especifica(s) in vivo (testes cutâneos) ou in vitro (radioallergosorbent test -RAST). Uma vez confirmada maior relevância de determinado alérgeno, poderá ser iniciada a IE especifica com extrato contendo o referido alérgeno.
Assim, fica claro que somente médicos alergologistas, ou que receberam treinamento em alergia estão aptos a selecionar; de forma adequada, os alérgenos a serem empregados nas baterias de testes cutâneos e o alérgeno clinicamente mais relevante e que deverá ser utilizado na IE.
O tempo de IE, necessário para se manter a melhora alcançada, permanece desconhecido. Muitos clínicos acreditam que deva ser utilizada por período de 3 a 5 anos, naqueles pacientes que respondem ao tratamento. Contudo, existe um consenso entre os autores de que a decisão sobre quando suspender a IE, deve ser sempre individualizada.
O maior risco da IE com alérgenos é sem dúvida alguma a anafilaxia e as evidências indicam que a asma constitui fator de risco significante para a ocorrência de reações sistêmicas. De fato, embora raras, as mortes causadas pela IE ocorrem, normalmente, em pacientes asmáticos, em conseqüência da obstrução aguda brônquios.
Assim, uma série de recomendações devem ser seguidas para otimizar a eficácia e minimizar os riscos da IE:
1. A IE deve ser prescrita por especialistas e administrada por médicos treinados no tratamento de reações sistêmicas.
2. Pacientes com múltiplas sensibilizações podem não se beneficiar com a IE tanto, quanto os monossensibilizados.
3. Pacientes cujos desencadeantes de crises não são alérgenos, não se beneficiarão com a IE.
4. A IE é mais eficaz em crianças e adultos jovens do que em idosos
5. Por segurança é essencial que, no momento das injeções, os pacientes estejam assintomáticos e manifestem valor de VEF1 de pelo 70% do valor previsto para sua estatura
Peculiaridades na criança
Habitualmente, o processo de sensibilização se inicia precocemente na vida e as manifestações clínicas das doenças alérgicas surgem nos primeiros dez anos. As evidências indicam que a IE é mais eficaz em crianças do que em indivíduos mais velhos e que a inflamação e o remodelamento das vias aéreas reduzem a chances de eficácia da IE.
Frente a essas observações e partindo-se de principio que a IE pode ser utilizada como tratamento preventivo, para alguns autores ela deveria ser iniciada assim que a alergia fosse diagnosticada. Des Roches e colaboradores, em estudo controlado, acompanharam durante três anos, 44 crianças asmáticas, com idades entre 2 e 6 anos, monosensibilizadas ao ácaro D. pteronyssinus. O objetivo dos autores era verificar se a IE seria capaz de prevenir ou pelo menos, de retardar o desenvolvimento de novas sensibilizações nessas crianças. Ao término do estudo verificou-se que, desenvolveram novas sensibilizações, todas as 22 crianças "não tratadas com IE" e apenas 12 das 22 "tratadas com IE". Este estudo sugere que a IE em crianças monosensibilizadas é capaz de alterar o curso natural da alergia prevenindo o desenvolvimento de novas sensibilizações.
Apesar disso, ainda prevalece entre os pesquisadores a idéia de que a IE, salvo em raríssimas exceções, não deve ser prescrita antes dos 5 anos de idade.
Considerações Finais
A literatura existente sobre a asma indica, não apenas, que é enorme a gama de especialistas interessados pelo assunto, como também, que são incontáveis as dúvidas que persistem, apesar das conquistas alcançadas, nos últimos anos. De fato, ficamos com a nítida impressão que "quanto mais se estuda, menos se conhece a asma."
Como vimos, o caráter progressivo da doença reforça a importância da identificação dos fatores de risco para o início de sua manifestação e, também dos elementos responsáveis por sua progressão, através da infância até a adolescência e a idade adulta. Nesse aspecto sabe-se que, até o momento, as duas únicas medidas que se mostraram capazes de alterar de o curso natural da asma e de outras doenças alérgicas são o afastamento do(s) alérgeno(s) e a imunoterapia específica.
Algumas questões parecem especialmente importantes e intrigantes no tocante à asma: 1. Se a asma é passível de intervenção precoce, então como definir "precoce" na asma? e, 2. Se a identificação da asma (e seu tratamento) é possível, antes do surgimento dos sintomas então quais os elementos que funcionam como "marcadores" dessa "futura manifestação clínica da doença"?
A asma é uma doença heterogênea determinada pela interação de fatores genéticos e ambientais que levam à inflamação crônica das vias aéreas. As evidências indicam, que cerca de 70 % dos asmáticos iniciam seus sintomas nos dois primeiros anos de vida e que, numa grande parte desses pacientes, a doença é progressiva. Assim, é de fundamental importância a identificação não apenas dos fatores de risco para o início de sua manifestação como também dos fatores que contribuem para sua progressão.
O fenótipo alérgico (a asma alérgica) é o mais comum na criança e resulta basicamente da atuação, sobre a mucosa respiratória de indivíduos geneticamente susceptíveis e sensibilizados (notadamente a aeroalérgenos), de mediadores químicos liberados durante a reação alérgica. Essas substâncias são responsáveis pelo processo inflamatório que se instala na mucosa respiratória, com conseqüente aparecimento dos sintomas e permanência ou aumento da hiper-reatividade brônquica (HRB).
Atualmente, acredita-se que o caráter progressivo da asma indique que, em algum momento após o início da doença, certos parâmetros objetivos tais como a função pulmonar e a reatividade brônquica "basal" vão sofrer deterioração e que tal deterioração será a conseqüência do processo inflamatório crônico que se instala. Se esta premissa for verdadeira, assumem especial importância as intervenções capazes de neutralizar os mecanismos responsáveis pela progressão da asma ou, se preferirmos, as medidas capazes de alterar a história natural da doença. Até o momento, os dois únicos procedimentos que conseguiram demonstrar; de forma fidedigna, tal capacidade são: o afastamento do alérgeno (controle ambiental) e a imunoterapia especifica. Por se tratar do mais importante diferencial para o alergologista, ênfase especial será dada ao papel da imunoterapia alérgeno-específica.
Asma e Aeroalérgenos
Até meados da década de 70, os alérgenos na asma era considerados meros desencadeantes de crises, em indivíduos cujos pulmões fossem "geneticamente irritáveis". Mais recentemente, entretanto, a "exposição alergênica" no desenvolvimento da asma, tornou-se melhor definida e acredita-se que exerça basicamente três funções: a) a exposição a determinado(s) alérgenos(s), principalmente no início da vida, faz com que indivíduos geneticamente susceptíveis desenvolvam hipersensibilidade; b) nesses indivíduos, a exposição continua ao(s) alergeno(s), aumenta o risco de desenvolvimento de HRB e c) a maioria dos indivíduos com HRB manifesta crises repetidas de obstrução ao fluxo aéreo que podem ser desencadeadas por vários fatores que incluem, além dos alérgenos, o ar frio, a fumaça do tabaco, o estresse, dentre outros.
Assim, a relação entre exposição aos alérgenos e manifestação de asma, parece restringir-se às pessoas que desenvolveram hipersensibilidade do tipo 1, ou seja, àquelas que são atópicas. Portanto, é provável que: a) mais do que um efeito direto sobre os pulmões a ação das proteínas alergênicas seja resultado das reações alérgicas imediata e tardia e b) apesar de atuarem como desencadeantes de crises, os alérgenos por si só são, principalmente, causa da inflamação que acompanha a asma, em indivíduos geneticamente predispostos à atopia.
Há algumas décadas, sabe-se que a poeira domiciliar e seus ácaros podem levar à sensibilização atópica, com o aparecimento de quadros clínicos variados. Dentre os aeroalérgenos envolvidos na fisiopatogenia das doenças atópicas destacam-se ainda os de: fungos, baratas, pólens e epitélios de animais (principalmente do cão e do gato).
Asma e Sensibilização Atópica
Estudos epidemiológicos, têm demonstrado a existência de relações significantes entre a "asma e/ou seus sintomas" e a presença de sensibilização aos alérgenos dos ácaros, do gato, do cão e dos fungos. A sensibilização aos alérgenos das baratas, por sua vez, vem sendo cada vez mais, implicada como um fator relacionado de forma importante à asma. Finalmente, na maioria dos estudos que avaliaram as correlações entre a asma e a presença de sensibilização aos alérgenos de pólens, tais correlações não se mostraram importantes.
Uma série de fatores podem contribuir para a gravidade da asma, tais como: ocorrência de infecções respiratórias virais agudas, condições sócio-econômicas desfavoráveis (pobreza); residência localizada em área urbana, condições de moradia e higiene doméstica inadequadas; exposição a níveis elevados de alérgenos intradomiciliares; exposição à fumaça de tabaco; sensibilização a alérgenos intra e extradomiciliares, dentre outros. Além disso, alguns autores além de observarem prevalência elevada de sensibilização atópica em crianças asmáticas, constataram relação diretamente proporcional entre a magnitude e/ ou o grau dessa sensibilização e a gravidade da doença .
Por outro lado, existem evidências de que: a) a sensibilização a determinados alérgenos intradomiciliares (baratas, ácaros, gato, cão) está associada à maior utilização de serviços médicos causada por crises agudas de asma e a quadros mais graves da doença, b) a exposição aos alérgenos de baratas tem importante papel na morbidade (sintomas, visitas de urgência ao médico, hospitalização e faltas à escola) determinada pela asma em crianças sensibilizadas, residentes em bolsões de pobreza dentro de grandes cidades e, c) a exposição a fungos pode estar implicada como um fator de risco particular para óbito em indivíduos asmáticos, sensíveis a esses alérgenos.
Asma e Hiper-reatividade Brônquica
Por definição, a expressão "hiper-reatividade brônquica" indica a existência de resposta broncoconstritora exagerada frente a determinados estímulos que têm pouco, ou nenhum efeito, sobre indivíduos normais. Não existem dúvidas de que a HRB associa-se de forma importante à asma clinicamente definida, notadamente, naqueles pacientes com sintomas mais graves e que necessitam tratamento mais intenso. Já, as correlações existentes entre os diferentes padrões de expressão clínica da asma na infância e a HRB, não estão totalmente esclarecidas e ainda suscitam polêmica. Estudos conduzidos em crianças, vêm constatando que a sobreposição da reatividade brônquica observada entre “asmáticas” e “não asmáticas”, é grande.
Por outro lado, sabe-se que a HRB pode: a) não estar presente em alguns indivíduos, no momento em que indiscutivelmente encontram-se sintomáticos; b) estar presente, mesmo na ausência de sintomas e, c) sofrer mudanças, no decorrer do tempo tanto em indivíduos asmáticos, quanto em não asmáticos. Existe, forte tendência entre os autores em atribuir à essa conhecida variabilidade da reatividade brônquica no decorrer do tempo importante papel que justificaria as inconsistências observadas nas correlações entre: reatividade brônquica, "asma ativa" e "estado assintomático". Nesse sentido, têm-se relatado que a reatividade brônquica pode sofrer alterações mediante: a exposição a aeroalérgenos; a remoção dos alérgenos; a atuação de infecções respiratórias virais e a exposição a sensibilizantes ocupacionais, dentre outros.
A questão é que, talvez, a HRB represente o potencial para responder a determinados estímulos, mais do que a resposta a esses estímulos, por si só. Assim, é possível que indivíduos com HRB inespecífica tenham uma maior tendência em manifestar sintomas de asma, se forem expostos a estímulos mais relevantes, estando essa manifestação, na dependência não apenas da exposição, como, também, da intensidade com que ocorre.
Além disso, a HRB é apenas um dos mecanismos que contribuem para a expressão clínica da obstrução ao fluxo aéreo e, tal contribuição pode ocorrer de forma, mais ou menos intensa, em diferentes indivíduos e, no mesmo indivíduo, em épocas diferentes.
Com isso, embora a HRB esteja claramente relacionada à asma e possa estar envolvida em várias das vias pelas quais a obstrução variável ao fluxo aéreo ocorre, tal obstrução pode ocorrer independente da HRB e vice-versa.
Asma e Exposição Ambiental
Estima-se que os indivíduos, sobretudo as crianças, que moram nas grandes metrópoles permaneçam 90% de seu tempo, ou mais, em interiores (principalmente em casa). Nos últimos 40 anos, ocorreram mudanças importantes, tanto no estilo de vida das pessoas, quanto nas características dos domicílios aonde residem. Paralelamente, os especialistas passaram a preocupar-se mais com a identificação e a quantificação de alérgenos intradomiciliares. Com isso, múltiplas fontes desses alérgenos foram reconhecidas e três delas completamente caracterizadas: os ácaros da poeira, as baratas e os gatos. Entretanto, não existem evidências comprovando que a exposição a esses e outros antígenos (do cão, dos fungos e dos pólens) exerçam qualquer efeito deletério em seres humanos, a menos que tenham desenvolvido hipersensibilidade aos mesmos.
Como vimos, o papel dos alérgenos na asma compreende três fases: sensibilização; desenvolvimento de HRB e desencadeamento de crises. Acredita-se que a sensibilização e o desenvolvimento de HRB sejam influenciados por controles genéticos distintos. Além disso, pelo menos em tese, os níveis de exposição que são críticos para o desenvolvimento de cada um desses eventos e da asma devem ser completamente diferentes. Assim, nos últimos anos, alguns estudos epidemiológicos têm tentado esclarecer se existe ou não e qual seria a relação quantitativa entre a exposição alergênica e o risco para manifestação de atopia, HRB e asma.
Caíl e colaboradores, em estudo caso-controle, avaliaram a exposição a alérgenos intradomiciliares e a sensibilização a esses alérgenos, entre crianças que residiam em bairros pobres de Atlanta, EUA. Os resultados revelaram que 69% das crianças com asma e apenas 27% dos controles tinham IgE específica para os alérgenos dos ácaros da poeira doméstica, das baratas ou do gato. Embora os níveis desses aeroalérgenos, encontrados nos domicílios de asmáticos e de controles, tenham sido igualmente elevados, a combinação de exposição e sensibilização associou-se a risco, significantemente maior; de manifestação de asma (à exceção dos alérgenos do gato).
De maneira semelhante, Sporik e colaboradores submeteram 332 crianças (157 com sintomas de asma e 175 controles), a testes cutâneos com aeroalérgenos e a testes de broncoprovocação inespecifica com histamina. Além disso, quantificaram as concentrações de alérgenos de ácaros, de gato e de baratas, na poeira presente nos domicílios dessas crianças. Cento e oitenta e três delas foram classificadas como atópicas e 68 como asmáticas. Os resultados revelaram que a asma correlacionava-se fortemente à sensibilização aos alérgenos intradomiciliares.
Além disso, no grupo de crianças atópicas, foram encontradas associações significantes entre: a) prevalência e grau de sensibilização aos alérgenos de ácaros e de baratas (mas não aos do gato) versus concentrações aumentadas desses alérgenos no domicilio; b) asma ativa versus concentrações de alérgenos de ácaros no domicílio.
Asma, Rinite Alérgica e Dermatite Atópica
É importante ter-se em mente que a asma freqüentemente associa-se à rinite alérgica (RA) e que tal associação não decorre, necessariamente, de uma relação tipo causa e efeito. Na verdade, o fato de ambas terem etiologia semelhante faz com que possam manifestar-se de forma sincrônica ou seqüencial.
A relação entre asma e rinite pode ser evidenciada por uma série de fatores, tais como: a) milhões de pessoas sofrem com RA e asma, b) a RA com obstrução parcial ou completa das vias aéreas superiores, pode contribuir significantemente com a asma, e c) o tratamento adequado da RA melhora não apenas a rinite, como também a asma coexistente. Esses dados sugerem que as vias aéreas superiores e inferiores devam ser consideradas uma "entidade única", passível de sofrer a influência de um processo inflamatório também único e que pode ser mantido, ou ampliado por mecanismos entrelaçados. Desta forma, pacientes com asma e rinite associadas devem ter ambas tratadas pois, certamente, só assim se garantirá maior efetividade e controle, sobretudo da asma.
Um dos mais sedutores e intrigantes conceitos para os alergistas consiste na prevenção do desenvolvimento da asma em crianças com dermatite atópica (DA). Atualmente, existem inúmeras evidências de que na DA, a exposição aos alérgenos leva à produção de anticorpos IgE específicos e à inflamação cutânea, contínuos. Esses eventos, por sua vez, exercem papel importante na hiper-reatividade cutânea presente na DA, de maneira bastante similar à contribuição exercida pela inflamação das vias aéreas na manifestação da HRB, na asma.
Assim, é importante ressaltar que a alergia vem, cada vez mais, sendo encarada como uma doença sistêmica que se caracteriza por manifestações clínicas localizadas em diferentes órgãos e/ou tecidos, dentre os quais está o pulmão.
Medidas capazes de alterar história natural da asma
O tratamento da asma baseia-se em quatro pontos principais: redução da exposição a alérgenos e/ou irritantes ambientais (controle ambiental), farmacoterapia, imunoterapia específica (IE) e educação do paciente. Nesse contexto o controle ambiental e a IE são as únicas medidas, comprovadamente, capazes de alterar a história natural da doença.
Controle Ambiental
O controle do ambiente em relação aos aeroalérgenos, deve sempre ser instituído, até mesmo quando sua eficácia não for completa, uma vez que, pode melhorar o estado de paciente e reduzir a necessidade de tratamento farmacológico. Além disso, evitar ou pelo menos, controlar a exposição a esses fatores pode a longo prazo, diminuir a inflamação das vias aéreas.
Assume particular relevância a exposição intradomiciliar; principalmente aos alérgenos dos ácaros da poeira, de animais domésticos, de baratas e de fungos. A importância relativa de cada um desses alérgenos varia nas diferentes partes do mundo, na dependência de uma variedade de fatores geográficos e climáticos. Assim, na orientação sobre os cuidados necessários ao bom controle do ambiente, os médicos devem sempre levar em consideração as características regionais de prevalência dos aeroalérgenos, ou seja, a exposição alergênica potencial e conhecida para o local onde reside o paciente.
Uma série de medidas já consagradas podem e devem ser tomadas. Contudo não é nosso objetivo detalhar cada uma delas mas sim ressaltar que o controle ambiental, além de ser ponto fundamental no tratamento da asma, comprovadamente, é capaz de alterar o curso natural da doença.
Imunoterapia Específica
A imunoterapia específica com alérgenos consiste na manipulação do sistema imunológico do indivíduo com objetivo de modificar sua resposta frente ao alérgeno (imunomodulação). Assim, são administradas quantidades crescentes de um alérgeno (extrato alergênico) a um paciente alérgico com o intuito primordial de melhorar os sintomas associados à exposição subseqüente a esse alérgeno (ao qual o paciente se encontra sensibilizado).
No que diz respeito às doenças alérgicas, a IE vem sendo utilizada como recurso terapêutico para controle e redução dos sintomas, há cerca de 90 anos. Apesar de bem estabelecida nas alergias respiratórias sazonais (polinose) e nas reações às picadas de insetos da classe Hymenoptera (abelha, vespa, marimbondo e formiga) tem na asma, ainda, alguns questionamentos.
Eficácia na Asma
A IE vem tem sido utilizada basicamente como tratamento "curativo" de doenças alérgicas. Contudo algumas observações sugerem que possa ser eficaz, também na prevenção dessas doenças. Estudos preliminares como o de Johnstone e Dutton demonstraram que IE é capaz de prevenir o desenvolvimento de asma, quando empregada em crianças que têm rinoconjuntivite alérgica.
Numa tentativa de responder à questão - "a IE com alérgenos impede o desenvolvimento da asma?" - foi idealizado o "Preventive Allergy Treatment (PAT) study". Trata-se de um estudo multicêntrico realizado entre crianças de 7 a 13 anos, residentes nos seguintes centros: Áustria, Dinamarca, Finlândia, Alemanha e Suécia. Resultados preliminares revelaram que, dois anos após o início do estudo, um número significantemente maior de crianças não tratadas com IE, quando comparadas às tratadas, desenvolveu asma.
Adiknson e colaboradores, em amplo estudo duplo-cego controlado por placebo, não conseguiram estabelecer quaisquer benefícios advindos do uso de IE, entre crianças asmáticas (leve a grave) e atópicas (sensibilizadas a vários alérgenos).
Já, na meta análise conduzida recentemente por Abramson et al (utilizando a colaboração Cochrane), ficou evidente a eficácia dessa modalidade terapêutica. Cinqüenta e quatro estudos randomizados e controlados por placebo foram analisados. Haviam 13 ensaios sobre IE para ácaros da poeira doméstica, 13 para pólens, 8 para epitélio de animais, dois para o mofo do gênero Cladosporium e seis ensaios avaliando a IE para vários alérgenos.
A heterogeneidade observada em várias das comparações efetuadas foi significante. De maneira global, após a IE, houve redução significante nos sintomas de asma e no consumo de medicação para alívio dos sintomas. Detectou-se ainda, uma melhora importante no escore global de sintomas. Os indivíduos que receberam IE, quando comparados aos que receberam placebo, mostraram menor tendência a: "relatar piora da asma e necessitar de medicação para controle de seus quadros clínicos". Finalmente, embora a IE tenha reduzido a HRB alérgeno-especifica nenhum efeito consistente sobre a função pulmonar foi detectado. Os revisores concluíram que a IE pode reduzir os sintomas de asma e o uso de medicação para o controle da doença, mas que a magnitude do benefício observado, quando comparado ao obtido com outras terapias, ainda é desconhecido.
Duração e Segurança na Asma
A maior parte das evidências disponíveis demonstram eficácia clínica da IE, na asma e em outras doenças alérgicas. Contudo, é importante lembrarmos que o fato de determinado procedimento terapêutico ser clinicamente eficaz não implica, necessariamente, que deva ser empregado.
No caso da IE essa assertiva é especialmente válida uma vez que os estudos sobre sua eficácia, invariavelmente, são conduzidos sob condições de controle e planejamento extremos, condições estas que nem sempre poderão ser reproduzidas na prática clínica diária.
Como exposto anteriormente, o tratamento da asma baseia-se no controle do ambiente (afastamento dos alérgenos), na farmacoterapia, na IE e na educação do paciente. Desta forma, antes do início da IE é essencial ponderar-se não somente o valor relativo dessas medidas como também, a capacidade de adesão do paciente a cada uma delas.
O Quadro 1 resume os principais elementos que devem ser levados em conta, antes de se iniciar a IE com alérgenos.
Quadro 1Para a escolha do alérgeno a ser utilizado na IE vários fatores são necessários. De maneira bastante simplista temos que são essenciais história clínica e exame físico. Nesse aspecto, a história clínica é fundamental pois permitirá identificar se o quadro clínico está associado, ou não à exposição a alérgenos e quais seriam eles.
1. Presença de doença alérgica mediada pela IgE
2. Documentação de que a sensibilização específica está envolvida nos
sintomas
3. Caracterização de outros estímulos que possam estar envolvidos
nos sintomas
4. Gravidade e duração dos sintomas
5. Resposta ao controle ambiental (afastamento do alérgeno)
6. Resposta ao tratamento farmacológico
7. Disponibilidade de extratos alergênicos padronizados e de alta qualidade
8. Contra-indicações
- Uso de agentes b adrenérgicos
- Outra doença imunológica concomitante
- Dificuldade de adesão dos pacientes
9. Aspectos Sociais
- Custo do procedimento e ocupação do paciente
- Prejuízo à qualidade de vida apesar da farmacoterapia adequada
Modificado de: Informe da Organização Mundial da Saúde
A partir de então deve-se procurar determinar se o paciente em questão encontra-se sensibilizado ou não aos alérgenos implicados como desencadeantes das crises. Para tanto, é necessária a identificação de IgE especifica(s) in vivo (testes cutâneos) ou in vitro (radioallergosorbent test -RAST). Uma vez confirmada maior relevância de determinado alérgeno, poderá ser iniciada a IE especifica com extrato contendo o referido alérgeno.
Assim, fica claro que somente médicos alergologistas, ou que receberam treinamento em alergia estão aptos a selecionar; de forma adequada, os alérgenos a serem empregados nas baterias de testes cutâneos e o alérgeno clinicamente mais relevante e que deverá ser utilizado na IE.
O tempo de IE, necessário para se manter a melhora alcançada, permanece desconhecido. Muitos clínicos acreditam que deva ser utilizada por período de 3 a 5 anos, naqueles pacientes que respondem ao tratamento. Contudo, existe um consenso entre os autores de que a decisão sobre quando suspender a IE, deve ser sempre individualizada.
O maior risco da IE com alérgenos é sem dúvida alguma a anafilaxia e as evidências indicam que a asma constitui fator de risco significante para a ocorrência de reações sistêmicas. De fato, embora raras, as mortes causadas pela IE ocorrem, normalmente, em pacientes asmáticos, em conseqüência da obstrução aguda brônquios.
Assim, uma série de recomendações devem ser seguidas para otimizar a eficácia e minimizar os riscos da IE:
1. A IE deve ser prescrita por especialistas e administrada por médicos treinados no tratamento de reações sistêmicas.
2. Pacientes com múltiplas sensibilizações podem não se beneficiar com a IE tanto, quanto os monossensibilizados.
3. Pacientes cujos desencadeantes de crises não são alérgenos, não se beneficiarão com a IE.
4. A IE é mais eficaz em crianças e adultos jovens do que em idosos
5. Por segurança é essencial que, no momento das injeções, os pacientes estejam assintomáticos e manifestem valor de VEF1 de pelo 70% do valor previsto para sua estatura
Peculiaridades na criança
Habitualmente, o processo de sensibilização se inicia precocemente na vida e as manifestações clínicas das doenças alérgicas surgem nos primeiros dez anos. As evidências indicam que a IE é mais eficaz em crianças do que em indivíduos mais velhos e que a inflamação e o remodelamento das vias aéreas reduzem a chances de eficácia da IE.
Frente a essas observações e partindo-se de principio que a IE pode ser utilizada como tratamento preventivo, para alguns autores ela deveria ser iniciada assim que a alergia fosse diagnosticada. Des Roches e colaboradores, em estudo controlado, acompanharam durante três anos, 44 crianças asmáticas, com idades entre 2 e 6 anos, monosensibilizadas ao ácaro D. pteronyssinus. O objetivo dos autores era verificar se a IE seria capaz de prevenir ou pelo menos, de retardar o desenvolvimento de novas sensibilizações nessas crianças. Ao término do estudo verificou-se que, desenvolveram novas sensibilizações, todas as 22 crianças "não tratadas com IE" e apenas 12 das 22 "tratadas com IE". Este estudo sugere que a IE em crianças monosensibilizadas é capaz de alterar o curso natural da alergia prevenindo o desenvolvimento de novas sensibilizações.
Apesar disso, ainda prevalece entre os pesquisadores a idéia de que a IE, salvo em raríssimas exceções, não deve ser prescrita antes dos 5 anos de idade.
Considerações Finais
A literatura existente sobre a asma indica, não apenas, que é enorme a gama de especialistas interessados pelo assunto, como também, que são incontáveis as dúvidas que persistem, apesar das conquistas alcançadas, nos últimos anos. De fato, ficamos com a nítida impressão que "quanto mais se estuda, menos se conhece a asma."
Como vimos, o caráter progressivo da doença reforça a importância da identificação dos fatores de risco para o início de sua manifestação e, também dos elementos responsáveis por sua progressão, através da infância até a adolescência e a idade adulta. Nesse aspecto sabe-se que, até o momento, as duas únicas medidas que se mostraram capazes de alterar de o curso natural da asma e de outras doenças alérgicas são o afastamento do(s) alérgeno(s) e a imunoterapia específica.
Algumas questões parecem especialmente importantes e intrigantes no tocante à asma: 1. Se a asma é passível de intervenção precoce, então como definir "precoce" na asma? e, 2. Se a identificação da asma (e seu tratamento) é possível, antes do surgimento dos sintomas então quais os elementos que funcionam como "marcadores" dessa "futura manifestação clínica da doença"?